淺談間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)藥物已經(jīng)被一些國家批準(zhǔn)上市，但是依然不少人對間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性充滿疑慮。當(dāng)然，這里指的是質(zhì)量合格有保障的干細(xì)胞。雖然不少動物實驗證明了輸入間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性，但臨床研究觀察和評價更具有意義。

一、間充質(zhì)干細(xì)胞治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的因素

發(fā)熱：免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)?

MSCs輸入治療后，發(fā)熱是最常見的不良反應(yīng)，最高發(fā)生率大概為39%。一般無需特別處理，病人會自然恢復(fù)。有研究推測發(fā)燒的原因可能與輸入異體MSCs引起的急性炎癥反應(yīng)有關(guān)。但是，MSCs具有低免疫原性，而且有“免疫豁免”的特性，因此難于引起免疫排斥反應(yīng)。更直接的證據(jù)就是MSCs能有效地治療各種免疫性疾病，尤其是治療GVHD。

動物實驗證明MSCs能有效地治療消除炎癥。有研究評價了137例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，患者在MSCs治療后并不出現(xiàn)免疫毒性。因此，MSCs治療引起的發(fā)燒與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)無關(guān)。

不良反應(yīng)：胎牛血清

有研究發(fā)現(xiàn)利用胎牛血清(FBS)培養(yǎng)MSCs，可能會增加MSCs的免疫原性。但是大量的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MSCs細(xì)胞懸液中的胎牛血清殘留和不良反應(yīng)沒有關(guān)聯(lián)性。即使如此，考慮到胎牛血清中存在大量的異種蛋白，我們也應(yīng)該盡可能地降低MSCs細(xì)胞懸液中的胎牛血清殘留量(國家規(guī)定不能超過50ng/ml)。

不良反應(yīng)：DMSO

更值得注意的是，MSCs細(xì)胞懸液中含有二甲基亞砜(DMSO，細(xì)胞凍存必須要用的試劑)能明顯增加毒副作用，引起超敏反應(yīng)。因此，降低MSCs細(xì)胞懸液中含有二甲基亞砜的量能減少M(fèi)SCs治療引起的不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)：內(nèi)毒素

我們在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，如果MSCs懸液中的內(nèi)毒素含量超標(biāo)，則很容易引起發(fā)熱，而與是否異體無關(guān)。胎牛血清殘留量、二甲基亞砜和內(nèi)毒素均與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，與間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞本身沒有關(guān)系。

不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)不良事件

健康志愿者輸入MSCs后，不出現(xiàn)輸入性毒性反應(yīng)(心率、呼吸、血氧飽和度、血壓)，各器官功能未見異常。大部分研究發(fā)現(xiàn)患者輸入MSCs后，沒出現(xiàn)或者輕微的輸入性毒性反應(yīng)。僅有三個臨床試驗報道MSCs引起心臟毒性，表現(xiàn)為一過性心律不齊，發(fā)生率為7%(30例患者中有2例出現(xiàn))。只有一個隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)MSCs治療16名患者，有3名患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;而對照組36名患者中，有5名患者出現(xiàn)相同癥狀。

不良反應(yīng)：感染風(fēng)險和成瘤風(fēng)險

雖然有一個非隨機(jī)對照試驗中，MSCs治療組100名患者中的3名患者，及對照組100名患者中的3名患者，由于治療后出現(xiàn)感染而導(dǎo)致死亡。但是，更多的隨機(jī)對照臨床試驗，通過統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MSCs治療組和對照組的感染率沒有差異，明確提出MSCs治療不會增加感染的風(fēng)險，而且MSCs治療組和對照組在惡液質(zhì)和成瘤方面沒有差異。長期觀察也沒有發(fā)現(xiàn)病人增加微生物感染和間充質(zhì)干細(xì)胞致瘤的現(xiàn)象。更有學(xué)者給41例軟骨損傷的病人輸入MSCs治療，觀察了11年，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生。

大樣本臨床研究證明MSCs治療的安全性。亦有學(xué)者對目前大量的臨床試驗的文獻(xiàn)進(jìn)行分析(Meta-Analysis)，發(fā)現(xiàn)MSCs輸入治療僅僅與發(fā)熱存在一定的關(guān)聯(lián)性，而與其他所報道的不良反應(yīng)沒有必要的聯(lián)系，認(rèn)為MSC治療是安全的。

二、小結(jié)與問題

總體來看，間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有良好的安全性記錄，對病人無明顯毒副作用，少數(shù)病人出現(xiàn)注射局部不適、短暫低熱等，對癥處理即可。